去年 11 月，Moderna 做了一件在巅峰时期很难想象的事：向资产管理巨头 Ares Management 签下一笔最高 15 亿美元的五年期贷款。 彼时，新冠疫苗带来的巨额收入早已退潮，公司连续亏损、裁员、砍管线，曾被寄予厚望的 CMV 疫苗也在 III 期折戟。对于这家一度凭借单款新冠疫苗跻身全球制药业头部的公司而言，如何找到下一条增长曲线，已经成为最现实的问题。 贷款为 Moderna 换来了更多时间，但真正决定公司能否走出低谷的，仍然是后续管线能不能兑现。其中最受关注的一张牌，就是与默沙东合作开发的个体化 mRNA 癌症疗法 intismeran autogene（原名 mRNA-4157/V940）。 9 个月后，这张牌终于翻开。 8 月 19 日，Moderna 与默沙东宣布，intismeran autogene 联合 Keytruda，在大型 III 期临床试验 INTerpath-001 中达到主要终点和关键次要终点。消息公布后，Moderna 股价迅速上涨，截止发稿，涨幅超过 100%，默沙东股价也上涨约 7%—9%。 首个 mRNA 癌症疗法 III 期阳性 INTerpath-001 是一项随机、双盲的全球 III 期试验，共纳入 1,137 名已经完成手术切除的高危 IIB、IIC、III 或 IV 期皮肤黑色素瘤患者。黑色素瘤是最致命的皮肤癌之一，术后高危患者仍面临较高复发风险。 患者按照 2:1 随机分组，一组接受 intismeran 联合 Keytruda，另一组接受 Keytruda 单药，治疗时间约一年。 结果显示，联合治疗达到主要终点无复发生存期（RFS），同时达到关键次要终点无远处转移生存期（DMFS）。与 Keytruda 单药相比，两项指标的改善均具有统计学显著性和临床意义，目前也没有发现新的安全性信号。 这是首个在 III 期取得阳性结果的个体化新抗原疗法，也是首个 III 期取得阳性结果的 mRNA 癌症疗法。按照 Moderna 和默沙东的说法，这也是首个在这一黑色素瘤辅助治疗场景中，III 期疗效显著优于 Keytruda 单药的联合方案。 与传统“癌症疫苗”不同，intismeran 是为每位患者单独设计的。 研究人员需要从患者的肿瘤样本中分析其特有的突变，再据此筛选可能被免疫系统识别的新抗原，并设计对应的 mRNA。每位患者最终获得的药物都不完全相同，一份 intismeran 最多可以编码 34 个新抗原，希望借此诱导针对患者自身肿瘤的特异性 T 细胞反应。 Moderna CEO Stéphane Bancel 在当天发布的投资者博客中提到，多年前，根据每名患者肿瘤独特的遗传特征，为其单独设计一款 mRNA 药物，“听起来还像科幻小说”。如今，这一思路已经第一次在全球 III 期试验中显示出临床获益。